Quantifizierung der intratumoralen Heterogenität bei Mäusen und Patienten mittels Maschine

Nature Biomedical Engineering (2023)Diesen Artikel zitieren

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In der Onkologie ist die intratumorale Heterogenität eng mit der Wirksamkeit der Therapie verknüpft und kann teilweise durch Tumorbiopsien charakterisiert werden. Hier zeigen wir, dass intratumorale Heterogenität räumlich durch phänotypspezifische Multi-View-Lernklassifikatoren charakterisiert werden kann, die mit Daten aus der dynamischen Positronenemissionstomographie (PET) und der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (MRT) trainiert wurden. Mit PET-MRT-Daten von Mäusen mit subkutanem Dickdarmkrebs trainierte Klassifikatoren quantifizierten phänotypische Veränderungen, die aus einem Apoptose-induzierenden gezielten Therapeutikum resultierten, und lieferten biologisch relevante Wahrscheinlichkeitskarten von Tumorgewebe-Subtypen. Bei der Anwendung auf retrospektive PET-MRT-Daten von Patienten mit Lebermetastasen aufgrund von Darmkrebs charakterisierten die geschulten Klassifikatoren intratumorale Gewebeunterregionen in Übereinstimmung mit der Tumorhistologie. Die räumliche Charakterisierung der intratumoralen Heterogenität bei Mäusen und Patienten mittels multimodaler, multiparametrischer Bildgebung mit Unterstützung durch maschinelles Lernen könnte Anwendungen in der Präzisionsonkologie erleichtern.

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Die wichtigsten Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Papier und seinen ergänzenden Informationen verfügbar. Die präklinischen Daten sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Klinische Daten können aufgrund der Verpflichtung zur Patientenvertraulichkeit nicht weitergegeben werden.

Wo anwendbar, wurden für die maschinellen Lernanalysen Standardmethoden von MATLAB verwendet. Benutzerdefinierter Code zur Visualisierung und Datenverarbeitung ist auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken S. Castaneda Vega vom Werner Siemens Imaging Center für ihre Hilfe bei der Bildanalyse und M. Siegemund von der Universität Stuttgart für die Unterstützung bei der Db-scTRAIL-Therapie. BJP erhielt Unterstützung für die in dieser Studie beschriebene Forschung vom Siebten Rahmenprogramm der Europäischen Union (FP7/2007–2013) im Rahmen der Finanzhilfevereinbarung Nr. 323196 des Europäischen Forschungsrats (ImageLink) und von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der deutschen Exzellenzstrategie (EXC-2180390900677). BS ist Mitglied des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen der Deutschen Exzellenzstrategie geförderten Exzellenzclusters „Machine Learning in the Sciences“ – EXC-Nummer 2064/1 – Projektnummer 390727645.

Werner Siemens Imaging Center, Abteilung für Präklinische Bildgebung und Radiopharmazie, Eberhard Karls Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

Prateek Katiyar, Johannes Schwenck, Mathew R. Divine, Vaibhav Agrawal, Bernd J. Pichler und Jonathan A. Disselhorst

Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme, Tübingen, Deutschland

Prateek Katiyar, Vaibhav Agrawal & Bernhard Schölkopf

Exzellenzcluster iFIT (EXC 2180) „Image Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies“, Eberhard Karls Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

Johannes Schwenck, Sergio Gatidis, Alfred Königsrainer, Leticia Quintanilla-Martinez, Christian the Fern, Bernhard Schölkopf, Bernd J. Pichler & Jonathan A. Disselhorst

Abteilung für Nuklearmedizin und klinische molekulare Bildgebung, Eberhard Karls Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

Johannes Schwenck & Christian la Fougère

Institut für Pathologie und Neuropathologie, Eberhard Karls Universität Tübingen und Comprehensive Cancer Center, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

Leonie Frauenfeld, Ursula Kohlhofer & Leticia Quintanilla-Martinez

Abteilung für Radiologie, Eberhard Karls Universität Tübingen, Tübingen, Deutschland

Sergios Gatidis

Institut für Zellbiologie und Immunologie, SRCSB, Universität Stuttgart, Stuttgart, Deutschland

Roland Kontermann

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland

Alfred Königsrainer

Deutsches Krebskonsortium (DKTK) und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland

Christian la Fougere & Bernd J. Pichler

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PK, JAD, MRD und BJP entwarfen die präklinische Bildgebung und die Ex-vivo-Experimente. JAD und MRD sammelten die präklinischen Bildgebungsdaten. JS, SG und ClF konzipierten und führten die klinische Bildgebungsarbeit durch. LF, UK und LQ-M. führte die histopathologischen Arbeiten durch und verfasste die pathologischen Befunde. RK stellte die Db-scTRAIL-Therapie bereit. AK führte die Operation durch. PK, JAD, BS und BJP haben die algorithmische Pipeline für maschinelles Lernen entworfen. PK führte die Experimente zum maschinellen Lernen durch und bereitete alle Zahlen vor. PK, VA und JS führten die Datenanalyse durch. PK, JS, LF, UK, LQ-M., JAD und BJP haben den Artikel geschrieben. Alle Autoren haben zur endgültigen Fassung des Papiers beigetragen.

Korrespondenz mit Bernd J. Pichler.

PK arbeitet an den Novartis Institutes for BioMedical Research an künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen. JAD arbeitet bei Siemens Healthineers. BS hat ein Spin-off-Unternehmen und arbeitet mit mehreren Unternehmen an künstlicher Intelligenz und maschinellem Lernen. BJP unterhält mehrere Forschungskooperationen mit Siemens, Bruker und größeren Pharmaunternehmen. Keine dieser Zugehörigkeiten steht jedoch in direktem Zusammenhang mit dieser Arbeit. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen. RK ist ein namhafter Erfinder von Patenten zur TRAIL-Technologie und Berater von Immatics, Roche, SunRock und Oncomatryx.

Nature Biomedical Engineering dankt Nathaniel Braman, Faisal Mahmood und Natarajan Raghunand für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, Von links nach rechts: A-Casp-3- und F4-80-Färbungen eines beispielhaften Th-24-Tumors. Die Bilder im Einschub zeigen Makrophagen am Rand und im fibrösen Bereich des Tumors. b: Die MT-Einschübe zeigen zwei nicht-apoptotische Regionen des Th-24-Tumors, die hauptsächlich aus lockerem fibrösem Gewebe bestehen. c: Der H&E-Einschub zeigt zusätzlich eine kleine nekrotische Region an der Spitze des Tumors.

Von links nach rechts, Spaltenpaare: Lebensfähigkeits-, NF- und Apoptose-Wahrscheinlichkeitskarten des in Abb. 6 gezeigten CRLM, vorhergesagt durch die PET- und MRT-Klassifikatoren. Für beide Modelle summieren sich die Wahrscheinlichkeitswerte jedes Voxels auf den Karten aller Phänotypen zu eins.

Das Pearson-Korrelationsdiagramm veranschaulicht die Beziehung zwischen den lebensfähigen und NF-Gewebefraktionen, die durch die Random-Forest-Klassifikatoren a, PET/MRT, b, MRT und c, PET vorhergesagt werden, und den vom Pathologen anhand der Tumorhistologie vorgenommenen Ground-Truth-Bewertungen. Die Korrelationskoeffizienten werden durch das Symbol ρ angezeigt. Für jeden histologischen Objektträger ergab die vom Klassifikator vorhergesagte Summe der lebensfähigen, Apoptose- und NF-Gewebefraktionen 1,0.

Spaltenweise, von links nach rechts: H&E-, A-Casp-3- und MT-Histologie von sechs repräsentativen Testsatz-Tumoren und die entsprechenden phänotypischen Karten, vorhergesagt durch die PET/MRT- und PET/MRITOP-Klassifikatoren. Das PET/MRITOP-Modell wurde mithilfe der kombinierten Trainingsdaten der acht wichtigsten PET/MRT-Merkmale trainiert, wie in Abb. 4g dargestellt. Die oberen, mittleren und unteren Paare der Tumoren gehören zu den Testkontroll-, Th-24- bzw. Th-72-Gruppen. Bei den phänotypischen Karten handelt es sich um gemeinsame Wahrscheinlichkeitskarten, die auf der Grundlage der im Schlüssel dargestellten Farbkarte der Tumorgewebeklassen farblich kodiert wurden. Somit ordneten die trainierten Klassifikatoren jedes Voxel in den phänotypischen Karten probabilistisch einer der drei phänotypischen Klassen zu. Die farblich markierten Pfeile in der Histologie weisen auf die jeweilige phänotypische Klasse hin. Das Bild im ersten Einschub zeigt einen Bereich des Kontrolltumors, der lebensfähiges Tumorgewebe und Nekrose enthält. Der zweite Einschub zeigt Bündel lebensfähiger Tumorzellen, die in einer weitgehend apoptotischen Region des Th-24-Tumors verteilt sind. Schließlich zeigt das Bild im dritten Einschub die hochkomplexe Mikroumgebung des Th-72-Tumors.

Spaltenweise, von links nach rechts: H&E-Histologie von vier CRLM, die jeweils von einem anderen Patienten reseziert wurden, die entsprechenden phänotypischen Karten, vorhergesagt durch die Klassifikatoren PETTOP, MRITOP, PET/MRITOP und PET/MRI, und die faktorisierten Wahrscheinlichkeitskarten jedes Phänotyps für PET/MRITOP-Modell. Das PET/MRITOP-Modell wurde mithilfe der kombinierten Trainingsdaten der acht wichtigsten PET/MRT-Merkmale trainiert, wie in Abb. 4g dargestellt. Während die Modelle PETTOP und MRITOP nur mit den relevanten Merkmalen der jeweiligen Modalitäten trainiert wurden. Die durchgezogenen Linien unterteilen die dargestellten Beispiele nach Patienten und die blauen Konturen in der Histologie isolieren den Tumor vom Lebergewebe. Die Metastase in der dritten Reihe war zu groß, um auf einem einzigen Histologie-Objektträger verarbeitet zu werden, und musste daher in drei separate Stücke geschnitten werden. Die gestrichelten schwarzen Linien im zusammengefügten H&E-Bild zeigen die Grenzen der getrennten Tumoreinheiten. Bei den phänotypischen Karten handelt es sich um gemeinsame Wahrscheinlichkeitskarten, die auf der Grundlage der im Schlüssel dargestellten Farbkarte der Tumorgewebeklassen farblich kodiert wurden. Somit ordneten die trainierten Klassifikatoren jedes Voxel in den phänotypischen Karten probabilistisch einer der drei phänotypischen Klassen zu. Die farbcodierten Pfeile in der Histologie zeigen die jeweilige phänotypische Klasse an, während der weiße Pfeil auf die Tumorregion zeigt, die von allen Modellen falsch klassifiziert wurde. Alle vier Einschübe zeigen lebensfähige Tumorregionen innerhalb des weitgehend nekrotischen CRLM. Die faktorisierten Wahrscheinlichkeitskarten des PET/MRT-Klassifikators sind in Abb. 6 dargestellt.

Der MSC-Workflow umfasste im Großen und Ganzen drei Analysephasen. Die erste und zweite Stufe nutzten spektrales Clustering, um die multiparametrischen MRT- bzw. dynamischen 18F-FDG-PET-Daten zu segmentieren. Im dritten Schritt wurden ergänzende Informationen aus den beiden vorherigen Schritten kombiniert, um PET/MRT-Karten der intratumoralen Heterogenität zu erhalten. WMRI und WPET bezeichnen die Affinitätsmatrizen, die die optimalen Clustering-Ergebnisse für die zugehörigen Modalitäten lieferten. Die PET/MRT-Affinitätsmatrix, WPET/MRI, wurde durch eine konvexe Kombination der Matrizen aus den beiden Ansichten erhalten, wobei der Parameter α den Einfluss jeder Ansicht regulierte. Die optimalen Parameter in jedem Schritt wurden auf der Grundlage einer Rastersuche ausgewählt, um den DSC zwischen den Histologie- und Bildgebungs-Clustering-Karten zu maximieren.

Ergänzende Methoden und Referenzen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Katiyar, P., Schwenck, J., Frauenfeld, L. et al. Quantifizierung der intratumoralen Heterogenität bei Mäusen und Patienten mithilfe maschineller Lernmodelle, die auf PET-MRT-Daten trainiert wurden. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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Eingegangen: 5. Januar 2021

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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